「脳腸相関」による新しい時代へ…治療法の現在地

脳と腸が相互に影響を及ぼし合っていることは、体とこころの種々の病気と深くかかわっています。

具体的に、第10回と第11回では、脳腸相関による病気の代表的な機能性消化器疾患、過敏性腸症候群について、第12回では、慢性便秘症、うつ病、肥満症、アレルギーへの脳腸相関の影響を見てきました。ひき続き今回は、脳の病気である「アルツハイマー型認知症」との関係、また、患者さんからのお尋ねがとても多い「便移植法」と「便失禁」について、現時点で明らかになっている情報を紹介しましょう。

■アルツハイマー型認知症と脳腸相関

脳腸相関と病気の関係においてとりわけ注目されるのは、腸内フローラの状態と、脳の病気である認知症やパーキンソン病など、中枢神経系の病気とのかかわりです。

認知症と脳腸相関の関係を考えるために、80歳の女性Dさんの例を見てみましょう（第12回からひき続き、仮想症例です）。Dさんは「アルツハイマー型認知症」（以下、アルツハイマー病）と診断されています。

よく知られているように、認知症には複数のタイプがあり、アルツハイマー病はその1つです。日本では60％以上を占めます。

アルツハイマー病の症状は、初期には「もの忘れ」があり、時間とともに理解力や判断力が低下していきます。また、歩行や飲み込みの機能が弱まる、便秘などの身体症状が現れることもあります。

アルツハイマー病を発症した脳では、「アミロイドβ（ベータ）」というタンパク質がたまることによって神経細胞が破壊され、脳が萎縮して機能が低下します。

アミロイドβが脳に蓄積するメカニズムは完全には解明されていませんが、それが脳に異常を起こすには20～30年かかるとされています。

また、アルツハイマー病は早期発見が難しい病気です。さらに、診断されても治療や改善につながりにくいため、「早期発見、早期絶望」とも言われます。

しかしいま、さまざまな研究が進められる中、脳腸相関のしくみから、アルツハイマー病の原因として腸内細菌にも注目が集まっているのです。

たとえば、アルツハイマー病と同じようなアミロイドβを蓄積するマウス（以下、アルツハイマー病モデルマウス）の腸を無菌にすると、脳へのアミロイドβの蓄積が有意に減少することが報告されました（※1）。

また、アルツハイマー病の患者の糞便を移植した無菌マウスでは、糞便中のGABA（ギャバ。アミノ酸の一種）や、セロトニンの材料ともなるトリプトファン（必須アミノ酸の１つ）、記憶や認知機能に関与するプロピオン酸（飽和脂肪酸の1つ）、チロシン（アミノ酸の1つ）、バリン（必須アミノ酸の1つ）が優位に減少したこともわかっています。

さらに、アルツハイマー病のモデルマウスに口からビフィズス菌を投与すると、アミロイドβの蓄積が抑えられ、記憶障害を予防したという報告もあります。

これらの結果は、腸内フローラが腸管での代謝産物の変化に影響し、脳腸相関を通してアルツハイマー病に関係している可能性を示しています。

マウスと同じように、ヒトでも腸内細菌がアミロイドβの蓄積に影響しているのであれば、腸内細菌を測定することでアルツハイマー病の早期発見につながり、また、ビフィズス菌や乳酸菌に代表されるプロバイオティクス（第8回Q2参照）の投与が予防になる可能性があるわけです。

および、アルツハイマー病に次いで頻度が高い神経系疾患の「パーキンソン病」（ふるえ、筋肉がかたくなる、全身の動作が鈍くなる、体のバランスが悪く倒れそうになるなどの症状がある）も、似たしくみで脳腸相関との関係がわかってきています。

■アルツハイマー病の根本治療薬「レカネマブ」の登場

そうした情報を耳にしていたDさんの家族は、主治医に、「腸内細菌を整えるという補助食品やサプリメントをDさんに摂取させてもいいか」と相談しました。

すると主治医からは、「現時点ではまだヒトの腸内フローラの変化がアルツハイマー病にどのように影響するのかは正確にはわかっていないので、まずはアルツハイマー病の治療薬として2023年12月に公的医療保険が適用になった『レカネマブ』が適応するかの検査をしましょう」という返答でした。

レカネマブといえば、認知症の治療として対症療法ではなく、先述のアミロイドβそのものを除去する薬として、世界で初めて公的に承認された薬です。ニュースで話題になっていたので、耳にしたことがある人も多いでしょう。

この薬は、発症した認知症を完全に治すわけではありませんが、進行を遅らせる効果があると期待されています。また現在（2024年4月）は静脈への点滴注射で投与していますが、皮下注射での試験も進み、承認が待たれています。

ただ、レカネマブによる治療は、アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI：Mild Cognitive Impairment）か、軽度の認知症の場合に限定され、それにはアミロイドβの蓄積のぐあいを調べる検査などが必要です。費用は現在、体重60キログラムの場合は公的医療保険適用の1割負担の場合、薬剤のみで27,466円（高額療養費上限額では18,000円など）となり、負担が大きいとも指摘されています。

なお、レカネマブでアルツハイマー病の症状悪化を27％低下させたという結果は、病気の進行を7.5カ月程度遅らせる効果に相当します。アルツハイマー病の発症後の平均余命は5～12年と言われるため、患者さんにとって十分な効果と言えるのかは評価が分かれています。

アルツハイマー病の増加やこうした医療の背景から、当然、さらなる治療法の開発が待たれます。脳腸相関の観点では、腸内フローラを整えるためにプロバイオティクスなどや、次に紹介する「便移植」などによって、アルツハイマー病のリスクを下げる、もしくは進行を大はばに遅らせることができる治療法の開発が期待されています。

■ヒトによる試験が進む「便移植」の現在地

「便移植」という治療法を耳にしたことがある人も多いでしょう。近ごろ、欧米ではヒトに対する治療法として進み、日本の医療界でも脳腸相関から注目されています。患者さんからの質問が多い項目でもあります。

これまで、腸内フローラが脳腸相関から、病気の発症だけでなく全身を健康に保つ働きも担っていることは、何度も述べてきました。しかし、多種が存在する腸内細菌の組み合わせがどのように働いているのかの解明はこれからです。

そこで、どのような腸内フローラがいいのかがわからないなら、「健康な人の腸内細菌を多く含む便を病気の人の腸に移してみよう」という治療法の研究が進んでいます。それが「便移植」です。

イメージとしては、作物がよく育つ畑の土をゼロから別の場所で作るのは困難だから、よい畑の土を少しもらってきて自分の畑で使おうというものです。

便移植の目的は便そのものではなく、そこに含まれる腸内細菌であり、「腸内細菌叢（腸内フローラ）移植」とも呼ばれます。

便移植が治療として実践されるようになったのは最近ですが、考えかたは17世紀にはすでにあったと伝わっています。また、コアラやカンガルー、サイなどのほ乳類では、離乳期に子どもが母親の便を摂取することで食物繊維を分解する腸内細菌を獲得することもわかっています。

この便移植が注目されるようになった背景には、2013年にオランダのチームが難治性かつ再発性のクロストリジウム・ディフィシル感染症（抗菌薬の使用や免疫の低下などで、腸内フローラが変化した状態で発症することが多い感染症）に対するヒトへの試験を実施したことが挙げられます。この試験では、抗生剤だけの使用に対して、「抗生剤＋便移植」の治療の有効性が報告されました（※2）。

クロストリジウム・ディフィシルがすみにくい腸内環境にして再発を予防するというのは理論上考えられることで、実践したらその通りになった、ということです。

現在は、腸内フローラが遺伝子検査で簡単に調べられることもあり、便移植を潰瘍（かいよう）性大腸炎やクローン病、また過敏性腸症候群などの機能性消化管疾患、肥満を含むメタボリックシンドロームや自閉症、うつ病、アレルギーなど多くの病気の治療への応用が試みられています。

アメリカでは便移植に対してもNPO団体が便バンクを運営し、提供者の感染スクリーニングなどを行ったうえで冷凍保存数など、安全面の管理や緊急時の対応ができるように整備されています。

その一方で、現時点（2024年4月）では、病気ごとに最適な便があるのか、同じ病気でも患者ごとに違うのか、すべての病気や患者に対応できる便をもつヒトが存在するのかといったことはわかっていません。

また、ある病気には有効だった便が、別の病気を引き起こす腸内フローラを含むケースもあるわけです。そして、便は血液や骨髄などよりも食事や抗生剤などの影響を受けやすく、同一人物から採取してもその状態が日や時間によって異なる可能性もあります。

日本ではいくつかの大学病院などで限定的にヒトを対象にした便移植の試験が行われていますが、治療としてはまだ公的医療保険の適用ではありません。

便移植の具体的な方法は図1を見てください。

日本では内視鏡を使った1回だけの移植が多いのですが、海外ではカプセル状にして内服で複数回にわたって投与（移植）されることもあります。ただ、内服でも細菌感染で死亡例の報告もあるため、経路や回数をはじめ、慎重な検討が必要です。

現在、日本でも便移植を自由診療（自費）で行っているクリニックなどの医療機関はあります。しかし便移植を希望する場合は、ヒトによる試験や研究を行う医療機関を探して、まずは自分に適切な方法なのか、安全に行えるのか、副作用や予後はどうなのか、公的医療保険が適用されるほかの治療はないのかなど、事前に詳細を相談しましょう。

以上は日本での便移植の現在地ですが、将来的に難治性の病気への福音として期待できる治療法であることは間違いないでしょう。

■脳腸相関がうまく働かない「便失禁」

便失禁についても患者さんからの質問が多いので、ここで触れておきます。排便のしくみは第2回で説明しましたが、便失禁の原因の多くは脳腸相関のしくみのどこかがうまく働かないために起こります。

便失禁の定義は「無意識または自分の意思に反して肛門から便が漏（も）れる症状」です。

過敏性腸症候群の下痢型は腹痛を伴う下痢がおもな症状ですが、便失禁を伴うこともあります。トイレに間に合わず、知覚過敏もあって「漏れそう」「間に合わない」といった切迫感があり、「切迫性便失禁」と呼ばれます。とくに便失禁の頻度が多い場合は注意が必要です。

切迫性便失禁に対して、無意識に便が漏れてしまう状態を「漏出（ろうしゅつ）性便失禁」と呼びます。出産や手術による肛門の筋肉や神経の障害による肛門内圧低下、糖尿病に伴う末梢神経障害や認知症、パーキンソン病などに伴う直腸や肛門の感覚障害、加齢などが原因です。

治療は、まず原因となる病気の診断から始まります。日本肛門病学会発行の『便失禁診療ガイドライン2017』では、はじめに糖尿病などの内科の病気、過敏性腸症候群などの消化器の病気、認知症やパーキンソン病などの脳神経の病気の診断を行い、それらの治療と並行して食事や薬物治療、排便に関連した筋肉のトレーニングなどの理学療法を実施することが勧められています。

その観点から、便失禁で悩む場合はほかの病気の診断をかねて、まずは内科を受診しましょう。そこで原因によっては、消化器内科や脳神経内科を紹介されることがあります。それらの診療科を受診しても改善しない、また直腸や肛門の機能障害が疑われる場合は、肛門外科の受診が勧められます。

肛門の筋肉の問題か、知覚を含む神経的な問題なのかを専門的に調べて、たとえば、筋肉の形成術や、神経刺激を伝える器具を埋め込むなどの治療が必要な場合があるためです。

また、第11回で、過敏性腸症候群の下痢型では知覚過敏があると述べました。神経刺激が必要なケースのように、特定の刺激に対する反応が鈍ること（感覚鈍麻）が原因の便失禁の場合は、知覚過敏を抑える過敏性腸症候群の薬の内服は意味がありません。

このため、器質的な病気がなく、下痢が続くから過敏性腸症候群だろうと自己判断をせずに、とくに先ほど述べたように便失禁の回数が多い場合は、専門科を受診してください。

便失禁は症状そのものが命にかかわるわけではありませんが、外出や仕事に支障が出て生活の質に非常に大きく影響します。

「身近な人やかかりつけ医にも相談しにくい」という患者さんは多いのですが、前述のように診療ガイドラインがあることや、高齢化などに伴い、医療機関では治療の用意があります。消化器病専門医としては、「どうかひとりで悩まずに、早めに医師に相談をお願いします」と伝えたい次第です。

■脳腸相関による新しい治療の時代へ

ここまで脳腸相関に関する近年のアップデート情報を中心に、多くのことを伝えてきました。わたしがもっとも言いたいのは、「胃腸の不調が長く続いてつらいのに、検査をしても異変が見られない過敏性腸症候群や、非びらん性の胃食道逆流症（逆流性食道炎）、機能性ディスペプシア、慢性便秘症などの病気は、近年、脳腸相関や腸内フローラなどに基づくメカニズムの解明により、治療法が確立されつつあること」、「これらの病気は、『気のせい』『神経質だから』『個人のこころの問題』ではなく、体の病気であること」です。

気のせいではなく、「病気」であるからこそ、治療法があるわけです。脳腸相関は、たいへん複雑にヒトの体とこころを調整し、管理しています。そのメカニズムが解明されるにしたがって、治療法には新しい選択肢が増えています。

とくに前述の胃腸の機能性の病気に関しては、ここ10年で診療ガイドラインが次々と作成され、新薬もさまざまに登場してきたことで改定もされています。

これまで、何人もの患者さんから、「下痢や便秘、腹痛、胃痛、胸やけで苦しくても、医師や身近な人に『気のせいだ』と言われ、人知れずがまんをしてきた」と聞いています。それは医療界をはじめ社会全体に、いまだに機能性の病気への理解が低いからでしょう。

この「理解が低い」背景には、患者さんやその周囲の人に対して、機能性の病気では「目に見える検査結果」が提供しづらいことが挙げられます。

機能性消化管疾患の治療は、まずはがんや潰瘍（かいよう）など器質性の病気についての検査をして、そうではないことを診断することから始まります。しかし近い将来には、「あなたの腸内フローラの状態はこうだから、この症状が現れています」と、患者さんの目に「見える化」した検査結果が示され、第三者にも理解してもらいやすくなると予想されます。

実際、医療ではありませんが、すでに民間企業や団体が独自で、またそれらの機関が病院やクリニックと提携して「腸内細菌検査」を実施し、結果を提供するサービスを行っています。時間は1カ月、費用は数万円のようです。

ただ、現時点でこれらの検査結果が治療に影響することはほとんどありません。時間と費用をかけてこの検査をするべきか、そのメリットや必要性について、事前に十分に検討する、医師に相談するなどしましょう。

いま日本では、周知のとおり、「腸活」と銘打ったサービスがたくさんあり、飽きずに楽しく腸の状態を管理しようというアプリの開発も盛んです。近ごろではとくに、AIを活用したタイプがどんどん登場しています。わたしが名古屋市立大学大学院で現在（2024年4月）行っているような心理療法（第11回参照）も、AIが治療者に取って代わる日もそう遠くないだろうと予測しています。

腸内細菌が脳に話しかけ、脳は体とこころを調整する――。脳腸相関とは、新しい発想のように聞こえますが、第1回でも触れた「腑（ふ）に落ちる」といったことわざのように、実は古くからあった身近な概念でもあります。

そのメカニズムを治療としてもっと応用できるようになれば、全身のさまざまな病気に対して副作用が少なく、子どもから高齢者まで、誰もが手軽に受けることができて、コストも抑えた治療になる可能性は十分にあるとわたしは考えています。

本連載の最終回にあたり、もうひとつ言っておきたいことがあります。これまで脳腸相関に関連するさまざまな治療を挙げてきましたが、自分で脳腸相関を改善する方法の筆頭は、生活習慣の見直しを継続することです。ご承知おきと思いますが、睡眠を充実させる、栄養バランスが良い食事をとる、軽い運動、余暇に休息や趣味を実践してストレスを軽減する、禁煙するといったことです。どれほど治療法が進歩しても、これにまさる方法はありません。

もちろん、「健康のためなら死んでも良い」といったブラック・ジョークのように、脳腸相関の改善を目的として、日常生活が楽しめなくなっては本末転倒です。わたしは脳腸相関を整える最大の目的は、日常生活を楽しく送るためだと思っています。脳腸相関を考えるとき、そうした点を思い出し、何ごとにもバランスが良い腸活を試みていただけますと幸いです。

本連載に最後までお付き合いいただき、感謝しますとともに、皆さまのご健康をお祈りいたします。

参考

※1　Sun J, Xu J, Ling Y, Wang F, Gong T, Yang C, Ye S, Ye K, Wei D, Song Z, Chen D, Liu J. Fecal microbiota transplantation alleviated Alzheimer’s disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice. Transl Psychiatry. 2019 Aug 5;9(1):189. doi: 10.1038/s41398-019-0525-3. PMID: 31383855; PMCID: PMC6683152.

※2　E van Nood, et al : Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 368 : 407― 415, 2013.

構成：朝日奈ゆか・藤原 椋・岩田なつき／ユンブル