食欲の正体②　「デザートは別腹」の科学

　前回（第３回）、「GLP-1」や「GIP」という小腸や脳から分泌されるホルモンは、脳の奥深くの視床下部（ししょうかぶ）に作用すること、また、脳の「報酬系」に影響して食べものへの過剰な欲求を抑え、適量で満足できるように働くことも伝えました。

　ただ、ヒトの体内で産生される天然のGLP-1、GIPは寿命がとても短いため、これらを模倣して、新薬の「GLP-1受容体作動薬」と「GIP/GLP-1受容体作動薬」の種類がいくつも開発されてきたのです。現在、日本で公的医療保険適用になっている同薬の種類は、第1回・第2回で紹介しました。

　同薬を投与した場合、体内でGLP-1とGIPの血液中の濃度が高くなり、その寿命（持続時間）は天然のものよりかなり長いため、結果として、血糖値の低下と体重減少などの効能が認められるのです。

　肥満症や糖尿病の治療の基本は、食事療法と運動療法と行動療法です（実践法として後の回で紹介します）。これらの治療で十分な効果が得られない場合に、専門の医師の診察のもとで、「GLP-1受容体作動薬」や「GIP/GLP-1受容体作動薬」を内服または注射で適切に使用し、食行動の改善、健康的な減量を目指します。

　では、こうした薬による治療は必要がないものの、肥満の傾向にある人、日常的に食べ過ぎが気になる人、健康体重を目指したい人の場合は、どう考えてどのようにすればいいのでしょうか。

　今回はまず、患者さんからのリクエストが多い「デザートや締めのラーメンの別腹はなぜ？」について解き明かしましょう。前回（第3回）、GLP-1は脳の「報酬系」（ドーパミン系）に影響して食欲を抑えると伝えましたが、このしくみの延長で説明ができるのです。

■「デザートは別腹」は「脳の報酬系」が原因

　おなかいっぱいに食事をした後に、好物のデザートがあればまた食べるとか、飲み会の締めにはラーメンを食べてしまうという経験をしたことがある人は多いでしょう。わたしもその感覚はとてもわかります。ただやはり、デザートやラーメンは別腹だと感じて食べてしまうと、確実に、余分な脂肪蓄積の原因になります。

　では、胃袋はすでに満たされているはずなのに、デザートやラーメンをさらに食べようとする意識や、おなかの容量はどこから生じるのでしょうか。

　結論から言って、「別腹には、脳の報酬系が関与している」のです。

　まず、別腹として食べたくなるのは、デザートやラーメンなどの「好物」です。好みではない食べものや、さっき食べたばかりのメニューでは、別腹現象は起こりません。これも脳の働きによります。

　例えば、レモンや梅干しを見たり想像したりしただけで、唾液が出てくることがあります。これは「条件反射」としてよく知られています。レモンや梅干しはすっぱいということを脳がすでに知っている、これを「条件付け学習」と言いますが、このために生じます。

　しかし、梅干しを一度も食べたことがない子どもや外国人では、この現象は起こりません。梅干しがすっぱくて、食べたら唾液が出ることを経験したことがない人は、脳が条件付け学習をしていないからです。

　この条件付け学習を担っているのは、ドーパミンです。ドーパミンについては第3回で、俗に「幸せホルモン」や「やる気ホルモン」とも呼ばれ、実際にはホルモンではなく神経伝達物質ですが、快楽や動機づけに関係すると伝えました。

　そしてここがポイントです。条件付けが働く脳の部位は、第3回で述べた、ドーパミンが脳内で伝わる経路のひとつの「側坐核（そくざかく）」であること、その側坐核は「やる気」や「快感」の中枢（ちゅうすう）で、活性化されるとそうした感覚が生じるということです。

　これも第3回で、ドーパミンは中脳の「腹側被蓋野（ふくそくひがいや）」から放出され、側坐核に伝わると述べました。例えば、初めて「こんなにおいしいのか！」と思うチョコレートを食べたときには腹側被蓋野の神経細胞が活動し、ドーパミンがそれを信号として側坐核に届けます。

　すると、脳は快感を覚えて学習します。そのとき、すごくおいしいチョコレートを再び体験したいという「やる気」が高まるのです。とくに高カロリー食品は、腹側被蓋野から側坐核のドーパミンの回路を強く刺激することもわかっています。

■デザートを見ると胃の上部にスペースができる

　次に、おなかはもういっぱいなのに、デザートを食べたいときの胃の状態は物理的にどうなっているのかが気になるでしょう。これには、「オレキシン」（豆知識参照）という「神経ペプチド」（神経伝達物質の一種）がかかわっていることがわかってきました。

＜豆知識＞　オレキシンが食欲を刺激する

　オレキシンは脳の視床下部の外側の部位（視床下部外側野）で産生され、脳の神経ネットワークを通じて食欲や報酬系にかかわる、また、睡眠や覚醒を調節する神経ペプチドです。

　1998年に柳沢正史医師らによって発見され、世界的に知られるようになりました。柳沢医師は現在、ノーベル生理学・医学賞の候補としても注目されています。オレキシンは、ヒトの生理的作用に関係する重要な役割を担っているのです。

　オレキシンは、ギリシャ語で「食欲」を表すオレキシスから名付けられました。その名のように、おなかがすくと分泌が増え、食欲を刺激して摂食活動を促すように働きます。一方で、消費エネルギーを高めて代謝を活発にする作用もあります。

　さらに、睡眠やストレスと深くかかわり、脂肪の蓄積や体重に影響します。

　オレキシンは、「特定の食べものへの欲求を高める可能性」、「新たな味覚の刺激」、「報酬の期待感」で分泌が活性化されて食欲を再燃することも指摘されています。

　好物のデザートやラーメンを目にしたときや、「少しだけ食べよう」と思ってひと口ふた口食べたときに、「食欲を止められずに、けっきょく全部たいらげてしまった」という経験はありませんか。

　このとき、脳ではあることが起こっています。「もっとたくさんのオレキシンが分泌され、摂食の活動が促されている」のです。

　さらにオレキシンは、胃の運動を促すようにも働きます。

　胃とは伸縮する臓器で、食べものが入るとふくらみ、食べものを消化したら縮みます。食後のデザートなど、これまでとは違う風味の好物を目にしたとき、オレキシンの分泌量が増加し、胃の内容物である食べたばかりのおかずを腸へと送り出し、なんと、胃の上部に新たなスペース、ゆとりをつくるのです。

　また、好物を受け入れるために胃の上部がふくらむという説もあります。食事の直後なのに、好物のデザートを見た瞬間に脳でオレキシンの分泌が増えて、ご自身の胃にスペースが生じる様子をイメージしてください。この「新たなスペース」こそが、別腹の実態です。そして、脳の報酬系の作用でそのスペースを好物で埋めたくなり、食べる行動を引き起こすのです。

■「期待以上においしい！」を脳は学習する

　先日、患者さんが「とくに味に期待していなかったスナック菓子を食べると、えっ、おいしい！と思って全部食べてしまった」と話しておられました。これも、脳の報酬系がかかわっています。

　食事をするときはたいてい、メニューの味について予測はつくでしょう。それが、期待以上に、あるいは期待をしていなかったのにおいしかったとき、えっ！　と元気になることがあります。これを「報酬予測誤差」（PRE：Reward Prediction Error）といいます。「予測と現実のズレ」を脳が感知するしくみと言っていいでしょう。ズレ（誤差）を伝達する物質がドーパミンです。ズレが大きいほど、ドーパミンの分泌量は増大します。

　報酬予測誤差が大きく働くと、「次も同じものを食べたくなる」「もっとサプライズプレゼントがほしい」となり、「ズレが行動を変え、くり返し、習慣化する」ようになります。予測以上においしかった、という報酬が大きければ大きいほど、食べるという行動の頻度は急増します。

　逆に、期待していたのにおいしくなかった場合は、報酬予測誤差が少なくて、次はそのメニューを選ばないように学習します。

　また、スナック菓子が「やめられない、止まらない」のも、脳の報酬系が影響しています。袋を開けたときは3分の１だけ食べようと思っていたのに、食べたとたんに、菓子の甘さ、風味、パリパリ食感や溶けるような舌触りで脳が刺激され、ドーパミンが分泌されて快感を覚えるのです。すると、脳が「もっと食べるぞ」という指令を出し、食べ続けるという行動を起こすわけです。

　もっとも、スナック菓子の販売メーカーはそれを見込んで、ひと口ふた口を食べたときの味覚、食感の余韻が残るように製造しているのでしょう。その点も忘れないようにしましょう。

■別腹回避には「デザートを見ない」こと

　食欲をコントロールするには、一にも二にも、こうした脳の働きを知っておくことが重要です。本連載では後半で健康減量の実践編を述べますが、ここでは次のことを伝えておきます。

　食べ過ぎてしまいそうなとき、まずは、これまで伝えてきた「GLP-1やGIP、インスリンがいま働いている！」ということと、今回伝えた「脳でドーパミンが分泌されて、報酬系が働いている！」ということを意識してください。できるだけ強く、くり返し、意識化を習慣にしましょう。

　その認識や意識とは、自制心、コントロール力です。「自分は自制心に欠ける」と言う人は多いかもしれません。しかし、食欲の正体の脳の働きとしくみを知っていることは「すでに自制心あり」なのです。そして、それだけで、行動は変えることができるのです。その変容についてはいまや、医学、臨床心理学、社会心理学、行動経済学など多くの学問分野で証明されています。

　自制心やコントロール力、理性は、脳のどこで働いているかというと、「前頭前野」という部位です。食べ過ぎを防ぎたいときは、前頭前野が視床下部の摂食中枢を抑えるように働くわけです。

　逆に、おなかがすいているときは生存のために、前頭前野によるコントロールよりも視床下部の摂食中枢が優先的に働きます。そしてGLP-1やGIP、インスリンが働いて、食べたものがエネルギーに代謝されるという、自然な活動がくり返されます。

　一方で、デザートや締めのラーメンを別腹だと思って食べてしまった場合は、前頭前野でのコントロールがうまくいかずに「過食」となっている状態です。

　以上のことから、別腹による過食を防ぐには、ドーパミンの分泌が増える前に、まずは、デザートやラーメン、スナック菓子など、それまでの食事とは味覚が違う好物を目にしないこと。「ひと口ふた口食べるとアウト！　全部食べてしまうから。脳のしくみがそうなっているのだ！」と思うこと。これにつきます。

　単純な認識、行動と思われるかもしれませんが、デザートやラーメンを見なければ、過去の条件付き学習は想起されない可能性が高いのです。

　減量したいときは、デザートやスナック菓子をできるだけ買わない、買ってしまった場合はすぐに見えないところに隠してください。食卓や仕事机に、好物のお菓子やパン、即席めんなどを置かないようにしましょう。

　患者さんから「仏さんへのお供えのおさがりを食べてしまう」という相談を受けたことがあります。「そのお供えはご自身のために買っておられますよね」と尋ねると、笑って納得されました。「お供え物は、長期保存が可能で小分けができるタイプがいいですね。家族や親戚で分け合うか、ひとり暮らしならおやつタイムに適量分だけをいただく範囲で選びましょう」と伝えました。そのチョイスの行動こそが自制心です。

　食べ過ぎてしまいそうなとき、「これを食べると数時間後の体重はどうなるか。それをもとに戻すにはどれぐらいの運動と時間が必要か。胃もたれはしないか。このデザートやラーメンは本当にいまの自分の健康にとって必要なのか。脳の報酬系が快感を得たいだけではないのか」と、自問自答をくり返してください。

　別腹現象による過食の予防について、『胃は歳をとらない』（集英社新書）の著者で兵庫医科大学消化器内科の前主任教授、同指導医・専門医の三輪洋人氏は、同書でこう述べています。

「夜に飲み会や会食の予定がある場合は、『今日はデザートやシメのラーメンまで食べるかもしれない』と朝から想定しておき、朝食や昼食で少しカロリー摂取を減らしておきましょう。または、その飲み会や会食時の１食全体でのカロリーが過多にならないように、料理やごはん、パンを食べる量を少しずつ減らすといった工夫をしましょう。

　こうした工夫はそう難しいことではありません。数回くり返すと、『慣れました。胃も腸も軽くなって、食べ過ぎた罪悪感もなくなるので楽に続けられる』という患者さんも多いのです。」

　この少しの意識の持ちようや実践法は、糖尿病、脂質異常症、高血圧を予防し、生活習慣病対策になることを付け加えておきます。　

■減量の新薬が「依存症」を改善する

　脳の報酬系、ドーパミンによる条件付け学習は、食欲以外にも、アルコール、ニコチン、薬物、ギャンブル、ゲームなどの「依存症」という病気にも深く関係することが明らかになってきました（※1、※2）。

　例えば、依存症の対象となる酒やタバコを摂取すると、先述の「デザートは別腹現象」の脳のしくみと同じく、報酬系にドーパミンが放出され、快感や幸福感が得られます。

　また、ギャンブルやゲームで利益を得たり、高得点を出したりしたときも同様で、もっとその経験と快感を増やしたいと感じるでしょう。ドーパミンの作用による「やる気」を、脳が報酬ととらえるわけです。

　しかし、こうした刺激を過剰にくり返すと、脳が刺激に適応してドーパミンの放出が減少するようになります。すると、もっと快感を得ようとして、酒やタバコの摂取量が増える、ギャンブルやゲームの回数が増えていきます。これが依存症となる脳のしくみであり、やがて「依存症の悪循環」に陥ります。

　ギャンブル、薬物、アルコールの依存症では、先ほど述べた自制心やコントロールをつかさどる前頭前野に、機能障害が生じることもわかっています。

　依存症は誰もがなりうる「病気」です。それについては後の回で考えましょう。

　食欲のコントロールができずに過食が続く場合、脳の活動は依存症の場合と類似しているという説があります。「肥満症」（第2回参照）では、脳の神経ネットワークの神経細胞が減少する、また前頭前野が萎縮するなどして認知機能の低下が見られるケースもあります。

　そして最近、「GLP-1受容体作動薬」のひとつ、「セマグルチド」（薬品名は、肥満症治療薬のウゴービ、糖尿病治療薬のオゼンピックやリベルサスなど。第1回参照）がアルコール依存症やニコチン依存症の抑制に有効である可能性が複数の研究機関から報告されています。いずれの研究も、GLP-1が脳の報酬系の側坐核でのドーパミンの分泌を減少させ、過剰な活性を抑え、アルコールやタバコへの強い欲求を抑制することを示しています(※2)。

　新薬のこうした可能性から考えると、「過食とは食への依存かもしれない」と理解できるでしょう。

■GIP✕GLP-1で、脳と神経にも新たな光

　ここで、第1回から紹介している新薬が脳に働く効能として、最新の研究報告を紹介しておきましょう。GIPとGLP-1の二重の受容体作動薬（「GIP/GLP-1受容体作動薬」のこと）が、抗炎症作用や抗酸化作用を通じて、脳内の神経細胞を保護するという効果がわかってきました。

　これによって、「GIP/GLP-1受容体作動薬」は、アルツハイマー型認知症の原因となるタンパク質「アミロイドβ（ベータ）」の蓄積を抑えること、また、神経の炎症を軽減して、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS：体が動かなくなる）などの「神経変性疾患」の治療ターゲットとしても注目されています。

　さらに、GIPは脳内で満腹感やエネルギーバランスに影響を与える可能性があり、GIPの受容体（第１回参照）は脳の「海馬（かいば）」や「大脳皮質」など、記憶や学習をコントロールする領域にも存在することがわかっています。その存在から、GIPが脳の認知機能との関連性を示す、と注目されています。

　こうした知見は、「GIP/GLP-1受容体作動薬」が、血糖値低下や体重減少の効果に加えて、神経保護や認知機能の改善に寄与することを示唆しています。

　そして、「GLP-1受容体作動薬」では、高血圧、心不全、狭心症、心筋梗塞（こうそく）、脳梗塞などの「心血管疾患」のリスクを低減すること（※3）、また、「糖尿病性腎症」（糖尿病の合併症で腎臓の機能が低下する病気）に抗酸化作用を通じて腎臓の保護効果を示す研究報告も多数存在します（※4）。いずれも、今後の研究に期待しましょう。

　次回も、肥満症ではない肥満の場合はどうすればいいのかについて続きます。

参考

※1　Jerlhag E (2023) The Role of Gut-Brain Peptides in Alcohol Use Disorder: Focus on Glucagon-Like Peptide-1, Amylin, and Ghrelin. Front. Psychiatry 13:1092828.

※2　Lähteenvuo M, Tiihonen J, Solismaa A, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, Taipale H. Repurposing Semaglutide and Liraglutide for Alcohol Use Disorder. JAMA Psychiatry. Published online November 13, 2024.

※3　Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. 

※4　Tuttle KR, Cherney DZI, Diem P, et al. Effects of once-weekly semaglutide on kidney function and safety in subjects with type 2 diabetes: A pooled analysis. Diabetes Care. 2021.

構成：阪河朝美／ユンブル